核因子Y在细胞衰老中的作用

      核因子Y（nuclear factor Y,NF-Y）也称作CBF（CCAAT box binding factor）、CP1，是结合CCAAT盒的转录因子。它能识别真核基因启动子区域的5'-CTGATTGGYYRR-3'或5'-YYRRCCAATCAG-3'共有序列。有功能的NF-Y是一个异源三聚体蛋白，它包含三个不同的亚单位A、B、C。细胞衰老是由细胞分裂的次数决定的。控制细胞分裂的机制之一是调控G1/X期的基因表达。当细胞衰老时，由于G1/S基因调控的转变，细胞不能进入S期而只停留在G1期。NF-Y正是通过与G1/S基因启动子区域的多聚CCAAT盒或E2F位点结合而对G1/S基因进行调控，从而在细胞的衰老中发挥作用。肿瘤形成可能与细胞逃脱衰老机制、表现无限增殖特性相关。研究NF-Y在细胞衰老中的调控作用对于了解肿瘤的发生也有指导意义。

1. NF-Y及靶序列CCAAT盒

        CCAAT盒是zui先被鉴定的元件之一，存在于脊椎动物、酵母和植物的启动子中。已发现C/EBP、H1TF2A、NF-Y都是CCAAT盒的结合蛋白[1]。其中NF-Y是识别CCAAT盒的主要蛋白质。

NF-Yzui初是作为Eα启动子中Y盒的II类MHC识别蛋白而被发现的[2]，现忆证明它与CP1（腺病毒主要晚期启动子中CCAAT盒结合蛋白）和CBF（胶原启动子中CCAAT盒结合蛋白）是*相同的，在细胞周期中持续表达。NF-Y包含三个亚单位NF-YA、NF-YB和NF-YC。人体中NF-YA以长链或短链的形式存在[3]。而且NF-YA的蛋白质水平会随细胞的类型及生理状态的不同而不同，但NF-YB和NF-YC却并非如此[4，5]。NF-Y的三个亚单位不具有DNA结合活性，有活性的是NF-Y异源三聚体。NF-YB、NF-YC首先通过组氨酸折叠模体形成一个二聚体，然后NF-YA通过自身亚单位相互作用结构域与NF-YB-NF-YC结合形成有功能的NF-Y异源三聚体[6]。

与其它CCAAT盒结合蛋白不同，NF-Y与CCAAT盒结合不仅需要CCAAT五个核苷酸还需要其两侧的序列。NF-Y作用时还需要其它启动子专一性转录因子参与。而且通过对瓜蟾Hsp70启动子研究发现NF-Y是借助调控染色体修饰来启动各种各样启动子的转录[7]。

2. NF-Y参与G1/S基因的调控

         很多G1/S基因的启动子中含有多聚CCAAT盒或E2F位点。在含有CCAAT盒的G1/S基因中，已知NF-Y参与tk和rnr R2的调控，有可能也参与cdc2、周期蛋白A、H2B、H3、E2F1基因的调控。

       表1中列出了7个基因，其启动子中包含一个或更多个E2F位点（共有序列5'-TTTCGCGC-3'）。E2F位点是调控dhfr、ts、DNApolα、E2F1基因的主要顺式元件，也可能是周期蛋白A和cdc2转录的主要顺式元件。[9]DHFR和TS启动子仅包含E2F结合位点而DNApolα、H1、周期蛋白A、cdc2和E2F1则包含E2F位点和至少一个CCAAT盒。E2F1是识别E2F顺式元件的关键转录因子。包含CCAAT盒的E2F1基因的启动子区域与tk启动子有着相似的构型。已发现NF-Y在介导E2F1基因的启动子活性中与E2F因子相互作用。