该研究在线发表在2012年11月2日的NatureStructural&MolecularBiology杂志上,它重点调查了2种蛋白"ATG12"和"ATG5"的结构和功能.这些蛋白需要正确的结合以形成一个称为"自噬体"的细胞器.自噬体就像一个垃圾袋,能够去除有毒物质并通过回收为细胞提供营养.TSRI的TakanoriOtomo领导了这一研究,他说：“我们的研究关注了在这一领域的一个重大谜团,这些蛋白有,但是没有人能清楚地解释其中的原因是什么.能够确定这些相互的蛋白的结构令我们非常兴奋,因为这可以便于下一阶段的研究.”
在研究的zui初阶段,Otomo和他的同事们已经知道很多蛋白能够协同作用来形成自噬体.细胞自噬可以降解大的蛋白质、入侵的病原体、细胞废料和有毒物质.一个关键蛋白LC3结合到了自噬体膜的一个脂质分子或脂肪分子上是细胞自噬过程的一部分.然而,如果不在ATG12和ATG5的帮助下,LC3就无法粘附到脂类物质上.如果ATG12和ATG5之间已经建立了或共轭,一个细胞只会形成一个自噬体Otomo和他的同事们决定研究ATG12-ATG5共轭体的形状,以便弄清楚为何它们是LC3脂化所必需的.
利用一种名为X-射线晶体成像技术的方法,科学家们能够揭开这一共轭体的细节.当ATG12和ATG5结合在一起时,它们会形成一个刚性的结构,并创建一个由进化保守的氨基酸组成的表面区域帮助LC3脂化.研究人员突变了这些保守的氨基酸后,自噬体形成被抑制了.Otomo和他的同事们还确定了ATG12-ATG5共轭体的一个可以结合ATG3的表面结构,ATG3是LC3结合脂类所需的另一种酶.
更好地理解新癌症疗法基于这一新知识,研究人员希望可以设计分子来抑制自噬体的形成,这或许可以成为癌症治疗研究的一个新方向.例如可以在现有疗法的基础上,再用一种药物直接抑制ATG3的结合,从而使癌症治疗更有效,防止癌细胞回收营养和延长生存.zui终,我们想要了解自噬的每一步分子机制,”他说,“当我们朝着这一目标不断的取得进步时,就能更好的理解操纵自噬过程通路的方法.这一领域还很年轻,还有很多未知的内容需要我们探索,而这项工作仅仅是个开始.”
