2016年07月20日 16:26上海沪震实业有限公司点击量：622
T细胞能够持续地在淋巴器官、淋巴管以及血液系统之间的循环，它们通过高内皮静脉（HEV）从血液进入淋巴结中。zui初的选择素（Selectin）能够介导T细胞与内皮细胞相接触，之后，CCL21能够与T细胞表面的CCR7导致其表面的粘附分子，例如LFA的激活。LFA与其配体ICAM1与ICAM2的结合能够为T细胞与上皮细胞形成有力的粘附作用。之后T细胞受到CCL19以及CCL21的诱导能够迁移穿透内皮细胞并进入淋巴结中。zui后，T细胞通过淋巴管离开淋巴结并再次通过静脉系统进入血液循环系统。
这种反复循环的过程对于T细胞接受来自抗原呈递细胞的刺激十分关键。TCR与MHC-抗原复合体的结合能够导致T细胞停止迁移，并激活LFA-1。之后T细胞与APC形成稳定有力的结合，这一结合对于T细胞的激活具有重要的意义。
LFA-1受到趋化因子受体的刺激而激活，之后能够导致整合素的构象发生改变。LFA从低亲和度的构象转变为延伸的、开放的、高亲和度的构象。这一信号同时能够导致胞内talin与kindlin-3与LFA-1胞内段结合，F-actin与talin的结合以及LFA-1的聚集。这些变化zui终导致LFA-1与其配体亲和力的大幅上升。
GTPase RAP1是能够介导来自趋化因子受体产生该信号的关键胞内蛋白。激活后的RAP1能够与RIAM与RAPL结合，进而促进talin与LFA-1 B亚基的结合以及LFA-1的聚集。
为了进一步鉴定其它可能激活LFA-1的蛋白，来自英国Francis Crick 研究所的Victor L J Tybulewicz课题组进行了深入研究，相关结果发表在zui近一期的《nature immunology》杂志上。
首先，作者通过RNAi筛选的手段下调了Jurkat细胞细胞中719个激酶相关基因的表达量。通过筛选，他们找到了一类叫做WNK1的蛋白。WNK1的下调能够提高T-B细胞的相互作用。抗原诱导的T细胞与APC的结合主要由T细胞表面的LFA-1与APC表面的ICAM-1的相互作用。为了验证WNK1下调引发的相互结合的增强本质上是LFA-1与ICAM-1结合能力的上升，作者检测了T细胞与ICAM1蛋白复合体的结合能力。结果显示，WNK1的下调确实能够提高Jurkat细胞与ICAM1的结合能力。
进一步，作者希望了解WNK1调节LFA-1活性的内在机制。通过试验，作者发现WNK并不能改变LFA-1的构象，而WNK1缺失或正常的T细胞在受到Mn离子的刺激（能够直接提高LFA-1的活性）后，能够同样提高其与ICAM1的结合能力。这一结合表明WNK1可能调节了某些过程zui终影响了整合素与细胞骨架的结合或者整合素的聚集。之后，作者发现WNK1能够负向地调节RAP1的活性，从而抑制LFA-1的构象变化。
接下来，作者通过体外实验发现WNK1在T细胞迁移过程中扮演了正向的调节角色。而在体内环境中，WNK1对于T细胞向淋巴结中的迁移十分必要。
zui后，作者发现T细胞中的WNK1活性能够被CXCL12等趋化因子所激活，其中需要受到PI3K与AKT的信号转导。WNK1的激活进而调节T细胞的粘附或迁移活动。
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