应激引起的p38活化有利于多能干细胞（iPS）的诱导

　　应激引起的p38活化有利于多能干细胞（iPS）的诱导
　　
　　干细胞具有在体外大量增殖和分化为多种细胞的潜能，可为再生医学的替代疗法提供充足的细胞来源。2006年以来，日美科学家利用病毒载体转染不同转录因子（Oct4,Sox2,Klf4,c-Myc等），成功将体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPS）。iPS细胞具有和胚胎干细胞类似的功能，却绕开了胚胎干细胞研究一直面临的伦理和法律等诸多障碍，因此在医疗领域的应用前景非常广阔。然而病毒载体及原癌基因的应用使iPS的安全性受到质疑；而且iPS的诱导效率也有待进一步提高。因此科学家们一直致力于寻找新的方法来减少转录因子的数量、避免转录因子的整合并提高的重编程效率。
　　
　　10月9日，CellResearch在线发表了同济大学和中科院上海药物所/国家新药筛选中心关于小分子化合物提高iPS诱导效率的研究结果。博士研究生许新秀、王荃等在筛选化合物时无意中发现位于96孔板边缘的孔中的iPS诱导效率高于中间的孔。多孔板的边缘效应经常可以在高通量筛选体系中观察到，主要是因为边缘孔的液体蒸发更强，从而导致边缘孔的渗透压提高，pH及营养状况变化。我们模拟了这几种情况，发现渗透压的提高可以明显提高iPS诱导效率。高渗条件能提高四因子诱导效率10倍，使重编程效率接近25%。在两因子（OK,OS）或一因子（O）体系中，高渗条件也能提高诱导效率3～5倍。高渗能够激活体细胞中的三条MAPK（ERK,JNK,p38）通路，但只有当p38的激活被抑制时，高渗所提高的重编程效率才会被抑制。利用其他化合物短时激活p38或过表达组成性活性的p38均可提高iPS诱导效率，相反过表达显性负性突变体可抑制重编程效率。P38的激活被普遍认为是促进细胞分化的，为何会提高重编程效率呢？进一步研究发现p38的激活可以在整体上降低DNA甲基化程度，使细胞处于一种不稳定的中间状态，随着重编程因子的导入或分化信号的出现，就可以更容易地被重编程回多能状态或分化。环境应激一直是生物进化的有力推动因素，我们的研究显示了在应激条件下，细胞的表观遗传状态及基因转录水平发生变化，从而有利于细胞命运的改变。