上海交大新晋长江学者获ASICs离子通道新进展

来自兰州大学，中科院神经科学研究所，上海交通大学医学院的研究人员发表了题为“Highly Conserved Salt Bridge Stabilizes Rigid Signal Patch at Extracellular Loop Critical for Surface Expression of Acid-sensing Ion Channels”的文章，证明了ASICs酸敏感离子通道正常作用需要两个条件，这将有助于评估如何阻止与组织酸中毒，以及ASIC活性有关的过度兴奋和神经损伤，并提出了新的治疗方向。相关成果公布在JBC杂志上。

文章的通讯作者之一是神经所，上海交大医学院的徐天乐教授，徐教授早年毕业于第四军医大学，1998年入选中科院“百人计划”，2001年获国家杰出青年基金。除此之外，在刚刚公布的2011年长江学者名单中，也榜上有名。

ASICs酸敏感离子通道（ASICs）是一类胞外质子激活的阳离子通道，在神经系统中分布广泛并具有多种生理病理功能，如参与触觉、味觉、视觉、痛觉、突触可塑性、学习记忆、脑缺血和癫痫等等。此类离子通道与非选择性阳离子通道都能由细胞外酸中毒激发，参与多种生理和病理条件下的调控。

因此对于这些离子通道的解析，比如ASICsC细胞表达表达机制，是更好的理解细胞在酸中毒情况下作用机理的关键所在。在这篇文章中，研究人员分析了大鼠ASIC3，以及人类ASIC1a离子通道外循环中，高保守盐桥（salt bridge）扮演的角色。

通过综合突变以及电生理检测，研究人员发现这种盐桥对于pH感应非依赖性模式中，ASICs的功能表达是必需的，除此之外，研究人员还进行了细胞外抗原表面生物素，和免疫标记分析，发现盐桥的突变，甚至只是一些小的变化都会造成ASICsC细胞表面表达的损伤。

徐教授研究组主要从事神经细胞信号调控，关键细胞因子受体，膜离子通道及受体机制等方面的研究，在酸敏感离子通道ASIC1研究方面也取得了不少成果，比如曾发表文章，解析了ASIC1门控机制的分子动力学基础。研究结果提示计算与实验的精巧结合，是研究其它通道家族亚型门控机理的有效途径。

研究人员利用计算生物学的方法在原子尺度模拟了ASIC1的动力学行为，发现了ASIC1结构域、子结构域之间存在的一组协同运动与通道门控功能密切相关。计算结果提示，ASIC1的胞外结构域的内在旋转以及由质子结合所引起的‘手指’和‘拇指’子结构域间的协同运动会联合驱动由胞外区传递至跨膜区（通道孔区）的变构，从而导致通道产生“扭曲打开（Twist-to-open）”的运动。

研究人员又通过进一步分析，指出盐桥的高稳定性和结构限制，能分离邻近的一个结构刚性信号，这对于可变门控的表面表达十分重要。

因此这项研究证明了正常的ASICsC表面表达的外循环，需要一个稳定盐桥，以及一个暴露出来的刚性信号。这些发现将有助于评估如何阻止与组织酸中毒，以及ASIC活性有关的过度兴奋和神经损伤，并提出了新的治疗方向。