帕金森氏症（PD）是一种进行性的神经退行性疾病，它的特点是多巴胺能神经元的死亡，从黑质致密部（SNc）到纹状体。除了神经元的丧失，帕金森氏症在神经病理学方面的主要标志是路易体（Lewy bodies）沉积在整个黑质纹状体通路及大脑的其他部分。1 路易体是由α-Synuclein组成的细胞内包涵体，从脑干到皮层它们逐渐增多。尽管衰老是帕金森氏症的zui大风险因素，但是，由12个已知位点突变所引起的早发性家族形式占了全部病例的大约10%。其他基因如LRRK2的常染色体显性突变，也增加了散发性晚发性帕金森氏症的风险。
α-Synuclein如何影响黑质致密部中的多巴胺稳态成为了研究热点（图27）。3 目前已知，α-Synuclein抑制了*羟化酶（TH），这是*转化成L-3,4-二羟苯*（L-DOPA）的限速酶。4 α-Synuclein的存在也通过抑制多巴脱羧酶（DDC），防止L-DOPA转化成多巴胺。5研究还表明，除了减少多巴胺合成，α-Synuclein还干扰囊泡融合和神经递质释放，从而损害了多巴胺囊泡运输和突触功能。6 由于α-Synuclein对多巴胺转运蛋白（DAT）快速穿梭于突触前细胞膜的影响，多巴胺囊泡的立即可释放库也减少。
研究还试图确定，在帕金森氏症期间，为什么有些神经元亚群易于发生神经退行性病变，而其他的则似乎受到保护。研究表明，长的轴突（长达70 cm）、众多突触连接和高的代谢需求让mesostriatal多巴胺能神经元特别脆弱。8 另一方面，Calbindin表达的缺乏也解释了A9黑质纹状体神经元无法缓冲钙的含量，并增加了钙依赖性神经毒性的易感性。9 由于多巴胺迅速氧化形成活性氧簇（ROS），故细胞质的多巴胺被囊泡单胺转运体2（VMAT2）迅速隔离进囊泡。因此，人们认为DAT:VMAT2比例高的神经元更易发生神经退行性病变。10 除了VMAT2活性受到α-Synuclein影响，α-Synuclein的寡聚化积累也凝聚成不溶性的细胞毒性原纤维，它在囊泡膜上穿孔，促进多巴胺释放。
线粒体功能障碍被认为是帕金森氏症发病机制的核心。支持这一理论的事实有，线粒体PTEN-诱导激酶1（PINK1）、Parkin、HTRA2/Omi和Park7/DJ-1的突变导致了这种疾病的隐性形式。近期的研究表明，PINK1负责了功能失调线粒体的处理，这种线粒体会泄漏有害的ROS。
12 通过巨自噬（macroautophagy）来清除有缺陷的线粒体，这需要Parkin从细胞质转位到线粒体。然而，Parkin依赖的线粒体自噬（mitophagy）的过度激活有可能导致生物能的不足，这促进了神经退行性病变。
目前对帕金森氏症的治疗包括L-DOPA和多巴胺激动剂，这在扭转运动症状上相当有效，但无法阻止内在的神经退行性病变的发展。一种既能缓解症状又能进行神经保护的新策略是使用第III组代谢型*受体（mGluR）激动剂。突触前第III组mGluRs的激活抑制了*的过度释放，防止兴奋性毒性，并与运动症状作斗争
