研究揭示癌症恶化机制

随着癌细胞的进化，它们的许多基因变得过度活跃，而另一些则被沉默。这些遗传改变可以帮助肿瘤失去控制，变得更具侵略性，适应不断变化的状况，并终导致肿瘤转移并扩散到身体的其他部位。

麻省理工学院和哈佛大学的研究人员发现了指导这种进化发生的一系列“染色质”的结构变化，。在对小鼠肺部肿瘤的研究中，研究人员确定了11种染色质状态（也称为表观基因组状态），癌细胞可以随着它们变得更具侵略性。

麻省理工学院的博士后，这项研究的主要作者林赛·拉法夫说：“这项工作提供了使用单细胞表观基因组数据全面表征调节癌症中肿瘤进化的基因的第一个例子。”

此外，研究人员表明，他们在更具侵略性的肿瘤细胞状态中发现的关键分子也与人类肺癌的更晚期形式有关，并且可以用作预测患者预后的生物标记。

当细胞的基因组包含其所有遗传物质时，表观基因组在确定这些基因中的哪些将被表达中起着至关重要的作用。每个细胞的基因组都有表观基因组修饰，这些修饰因细胞类型而异，影响基因的可阅读性。

人们还认为表观基因组变化会影响癌症的进展。在这项研究中，麻省理工学院/哈佛大学的团队着手分析随着小鼠肺部肿瘤的发展而发生的表观基因组变化。

研究人员使用Buenrostro先前开发的用于单细胞表观基因组分析的新技术，分析了随着肿瘤细胞从早期阶段发展到更具侵略性的阶段而发生的表观基因组变化。他们还检查了转移到肺部以外的肿瘤细胞。

根据表观基因组改变的位置和染色质的密度，该分析揭示了11种不同的染色质状态，表明癌细胞可以遵循不同的进化途径。

对于每种状态，研究人员还确定了转录因子与染色体结合的位置的相应变化。当转录因子结合到基因的启动子区域时，它们会启动该基因向信使RNA的复制，从而控制基因的活跃表达。

随着肿瘤细胞染色质结构的变化，转录因子趋向于靶向基因，这些基因将帮助细胞失去其初的身份，成为肺细胞，并且分化程度降低。终，许多细胞也获得了离开原始位置并产生新肿瘤的能力。

此过程的大部分受称为RUNX2的转录因子控制。在更具侵略性的癌细胞中，RUNX2促进细胞分泌的蛋白质的基因转录。这些蛋白质有助于重塑肿瘤周围的环境，使癌细胞更容易逃脱。

研究人员还发现，这些侵袭性的，转移前的肿瘤细胞与已经转移的肿瘤细胞非常相似。“这表明，当这些细胞处于原发性肿瘤中时，它们实际上会改变其染色质状态，使其看起来像是转移性细胞，然后才迁移到其它环境中。”

研究人员还比较了他们在小鼠肿瘤细胞中发现的染色质状态与在人类肺部肿瘤中发现的染色质状态。他们发现，RUNX2在更具侵略性的人类肿瘤中也升高，表明它可以作为预测患者预后的生物标志物。

RUNX也可能是潜在的药物靶标，尽管传统上很难设计靶向转录因子的药物，因为它们通常缺乏明确的结构，可以充当药物对接位点。研究人员还在他们发现的更具侵略性的肿瘤细胞状态的表观基因组变化中寻找其他潜在的靶标。