作为PRC2的催化组分，EZH2的激活性突变或会通过酶活性和非酶活性来促进细胞增殖、肿瘤发生和转移；EZH2-Y641的功能获得性突变是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中最重要的一个突变。尽管诸如EPZ-6438等EZH2激酶抑制剂能提供一定的临床效益，但特定癌细胞仍然会对EZH2的酶类抑制产生一定的耐受性，这或许是因为其在功能上无法靶向作用突变的EZH2，或者由于细胞对EZH2的非组蛋白甲基转移酶活性的依赖；因此，破坏突变的EZH2蛋白或许有望有效靶向作用依赖于EZH2的非催化活性的EZH2突变的癌症类型。
科学家有望识别出人类恶性血液肿瘤的新型治疗性靶点。
，来自中国科学院合肥物理科学研究院等机构的科学家们通过研究发现，对泛素特异肽酶47(USP47，ubiquitin specific peptidase 47)的抑制或许能作为一种新型治疗性靶点来开发治疗携带突变肿瘤蛋白EZH2的恶性血液肿瘤。
研究者表示，去泛素化酶(DUB)或许能选择性稳定突变的EZH2。恶性血液肿瘤是一种开始于骨髓(血液所产生的部位)的癌症类型，最近研究人员发现，zeste同系物2的表观遗传调节增强子(EZH2)或许引起具有较高的突变率，从而就能作为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和成人急性骨髓性白血病(AML)的一个重要的靶点。然而，EZH2的二次突变和独立于酶活性的作用就引发了对酶类抑制剂的长期疗法耐受性，因此，破坏突变体EZH2蛋白或能有效靶向作用EZH2突变的癌症类型，并能克服药物的耐受性。
这项研究中，利用化学遗传筛查并结合临床前模型研究的方式，研究者Yang等人发现，一种小分子化合物或能诱导突变EZH2发生泛素所介导的降解，从而在体外和体内导致AML和DLBCL细胞死亡。通过更为广泛的选择性分析，研究人员发现，USP47或许是稳定突变的EZH2的一种新型的DUB，且能作为突变EZH2阳性的恶性血液肿瘤的一种潜在的治疗性靶点。
从机制上来讲，USP47能在突变EZH2表达细胞中高度表达，且能与突变体结合并稳定突变的EZH2而并非野生型的EZH2；抑制USP47或能使得正常细胞中的野生型EZH2恢复正常，从而就避免了临床治疗过程中所产生的不良副作用。研究者发现，USP10能选择性地靶向作用FLT3-ITD和激酶抑制剂耐受性的FLT3突变体(而并非AML中野生型的FLT3)，而JOSD1抑制剂也能在AML中选择性靶向作用JAK2-V617F。
研究者Yang说道，通过DUB抑制来促进突变体EZH2的降解而并非抑制其活性或许能作为一种创新型的手段，来帮助克服对当前EZH2酶类抑制剂的耐受性。本文研究中，研究人员的研究发现或许提供了额外的好处，既避免了临床使用EZH2抑制所产生的不良副作用，又克服了能降低临床治疗效益的与EZH2激酶抑制相关的限制。
综上，本文研究结果表明，利用一种小型的分子抑制剂来靶向作用USP47或能作为一种新型潜在疗法来治疗以突变EZH2表达为主要特征的DLBCL和其它人类恶性血液肿瘤。
